州間高速道路の路線番号は米国全州道路交通運輸行政官協会によって決定される。

アメリカ合衆国において一級州間高速道路 (Primary Interstate Highway) と呼ばれる州間高速道路には、1桁または2桁の路線番号が付与される。また、この範囲内において、東西を結ぶ一級州間高速道路には偶数の番号が付与され、南北を結ぶ一級州間高速道路には奇数の路線番号が付与される。さらに、東西を結ぶ一級州間高速道路は南から順番に路線番号が増加し、南北を結ぶ一級州間高速道路は西から順番に路線番号が増加する。ただし5で割り切れる数に関しては、アメリカ合衆国を縦断もしくは横断する主要路線に対して付与される。例えば州間高速道路5号線はアメリカ西海岸沿いにカナダとの国境からメキシコとの国境までを結ぶ路線であり、州間高速道路95号線はアメリカ東海岸沿いにフロリダ半島の南端からカナダとの国境までを結ぶ路線である。また、州間高速道路10号線はカリフォルニア州ロサンゼルスからフロリダ州ジャクソンビルまでを結ぶ路線であり、州間高速道路90号線はワシントン州シアトルからマサチューセッツ州ボストンまでを結ぶ路線である。

一級州間高速道路のうち、州間高速道路76号線、州間高速道路84号線、州間高速道路86号線、州間高速道路88号線は、アメリカ合衆国の東部と西部に独立に存在している。これは1970年代に米国全州道路交通運輸行政官協会が州間高速道路の付番形式を変更したためであり、それ以前は一級州間高速道路の支線として扱われていた州間高速道路であった。また、州間高速道路35号線はミネソタ州とテキサス州の両方で州間高速道路35号西線と州間高速道路35号東線に分かれている。

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